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Cos'è il Mieloma Multiplo?

Il Mieloma Multiplo (MM) è una patologia neoplastica che origina dalla trasformazione tumorale delle plasmacellule presenti nel midollo osseo emopoietico. Le plasmacellule tumorali proliferano in maniera incontrollata nel midollo osseo, o più raramente in altri tessuti, dando origine alla malattia.
Il midollo osseo, contenuto all’interno delle ossa dell’organismo, produce le cellule circolanti nel sangue, fra cui le plasmacellule, deputate alla sintesi degli anticorpi (immunoglobuline). A seguito della trasformazione neoplastica, le plasmacellule del MM proliferano in maniera incontrollata e producono grandi quantità di immunoglobuline “monoclonali” (identiche fra loro), provocando lesioni e fratture ossee, danno renale, anemia e infezioni (Figura 1. Mieloma Multiplo).

Figura 1. MIELOMA MULTIPLO

Sulla base del tipo di immunoglobulina (Ig, denominata anche “componente monoclonale” o “componente M”) prodotta dalle plasmacellule tumorali, si differenziano diversi tipi di mieloma. Normalmente, le Ig sono composte da catene pesanti di 5 tipi (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) e da catene leggere, di cui esistono 2 tipi. I tipi più comuni di MM sono quelli con produzione di IgG e IgA, mentre i tipi IgM, IgD e IgE sono piuttosto rari. In circa un quinto dei pazienti, le cellule neoplastiche producono solo le catene leggere delle Ig (in questi casi di parla di mieloma “a catene leggere” o “di Bence Jones”) o, più raramente, non producono nessuna proteina monoclonale (mieloma “non secernente”).
Il MM costituisce circa il 10% di tutte le neoplasie ematologiche e insorge più frequentemente nei soggetti anziani, con un’età mediana alla diagnosi di circa 70 anni. Solo il 10% circa dei soggetti affetti da MM ha un’età compresa fra 20 e 40 anni. Ad oggi, non sono noti fattori di rischio certi associati alla sua insorgenza, accanto al sesso maschile e all’età avanzata, ma l’esposizione a condizioni infiammatorie croniche (incluse obesità, malattia cardiovascolari e diabete) potrebbe giocare un ruolo nella patogenesi della malattia.

Patogenesi del Mieloma Multiplo

Il mieloma appartiene al gruppo delle neoplasie B cellulari, poiché la cellula colpita dalla trasformazione neoplastica (plasmacellula) rappresenta la forma matura dei linfociti B, il cui ruolo è quello di produrre anticorpi per la difesa dell’organismo da virus, batteri e agenti estranei. Diverse alterazioni genetiche, a carico cioè del DNA della cellula colpita, sono state identificate come responsabili della trasformazione tumorale, ma perché le plasmacellule neoplastiche si possano sviluppare è fondamentale il ruolo del microambiente midollare, cioè delle altre popolazioni cellulari non neoplastiche che si trovano nel midollo emopoietico. Queste infatti producono citochine e fattori di crescita (fra cui l’interleuchina-6), che supportano la crescita delle plasmacellule tumorali.

Una caratteristica del MM è la comparsa di lesioni “osteolitiche”, cioè di aree di distruzione del tessuto osseo, responsabili di alcuni sintomi caratteristici di questa malattia (vedi oltre). Queste lesioni sono dovute al rilascio di alcune sostanze che inducono uno squilibrio fra la produzione di osso da parte degli osteoblasti (cellule deputate alla sintesi di sostanza ossea) e la distruzione da parte degli osteoclasti (cellule che provocano il riassorbimento dell’osso), con relativo aumento di attività di questi ultimi. Come conseguenza, nelle ossa dei pazienti colpiti da MM si possono creare delle lesioni a margini netti che appaiono come “buchi” all’esame radiografico (Figura 2. Lesione osteolitica).

Figura 2. LESIONE OSTEOLITICA NEL MIELOMA

Sintomi del Mieloma Multiplo

Nella maggior parte dei casi, la comparsa di un mieloma attivo o sintomatico, caratterizzato da invasione del midollo osseo e lesioni osteolitiche, è preceduta da una fase di “gammapatia monoclonale di incerto significato” (MGUS), asintomatica e che si trasforma in MM con un tasso di 1-2% dei pazienti per anno, il cui significato clinico è per l’appunto incerto, e da una fase di “mieloma multiplo indolente” (smouldering MM), pure asintomatica. Attualmente, una quota significativa delle diagnosi di mieloma viene effettuata casualmente durante la fase asintomatica, in occasione di esami di routine.
I sintomi caratteristici del mieloma conclamato comprendono:

  • dolore osseo, molto frequente, dovuto alle lesioni osteolitiche ed eventualmente anche alla comparsa di fratture patologiche in queste zone di ridotta resistenza dell’osso. Le sedi maggiormente interessate sono quelle dove risiede una maggiore quantità di midollo emopoietico, cioè vertebre, costole, ossa piatte e cranio;
  • astenia (stanchezza cronica), espressione dello stato di anemia che la malattia provoca. Le plasmacellule neoplastiche, infatti, invadono il midollo emopoietico e riducono la produzione di globuli rossi, inducendo una progressiva anemizzazione;
  • infezioni ricorrenti, quali infezioni polmonari e delle vie urinarie e riattivazione di virus, anch’esse collegate alla ridotta produzione di globuli bianchi (linfociti) normali e alla conseguente riduzione delle difese immunitarie dell’organismo;
  • sintomi neurologici, dovuti ai danni vertebrali da osteolisi o da compressione del midollo spinale e delle radici nervose o alla produzione di anticorpi contro le diverse strutture nervose. Possono comparire dolori da schiacciamento dei nervi come la sciatica o neuropatie sensitivo-motorie di vario tipo, quali la comparsa di formicolio alle mani e ai piedi.

L’espansione del tessuto neoplastico e le sue conseguenze (distruzione ossea, produzione di grandi quantità di immunoglobuline monoclonali cricolanti nel sangue) possono anche indurre la comparsa di quadri patologici particolari, quali:

  • insufficienza renale, raramente acuta più spesso cronica, dovuta principalmente all’”intasamento” dei tubuli renali da parte delle immunoglobuline monoclonali presenti in elevata concentrazione nel sangue e filtrate dai reni;
  • ipercalcemia: l’eccesso di calcio nel sangue deriva dal riassorbimento massivo del calcio contenuto nel tessuto osseo distrutto e può manifestarsi con anoressia, poliuria e polidipsia, fino a quadri di nausea vomito e disidratazione e a segni di encefalopatia ipercalcemica;
  • sindrome da iperviscosità, collegata ad un eccessivo aumento della viscosità del sangue per la presenza di grandi quantità di immunoglobuline. La difettosa circolazione sanguigna può dare sintomi neurologici, insufficienza vascolare periferica e cardiaca e manifestazioni emorragiche.

Diagnosi del Mieloma Multiplo

La diagnosi di Mieloma Multiplo si basa su 3 elementi:

  1. la presenza di una componente monoclonale nel sangue e/o nelle urine
  2. l’aumento delle plasmacellule a livello del midollo osseo
  3. la presenza di sintomi collegati a un danno d’organo.

Il termine “danno d’organo” viene riferito alla presenza di lesioni osteolitiche, anemia, insufficienza renale e ipercalcemia (sintomi indicati con l’acronimo CRAB).

Per poter diagnosticare un MM attivo o sintomatico è quindi necessaria la presenza di almeno uno dei sintomi CRAB. In assenza di sintomi, si parla di MM indolente, una fase della malattia che normalmente non richiede nessun trattamento ma solo un follow-up nel tempo, più o meno stretto secondo il rischio di trasformazione in MM attivo. La MGUS invece, come dice il nome, descrive una condizione non patologica di per sè e di significato clinico incerto, nella quale si riscontra solo un lieve aumento delle plasmacellule midollari e la presenza di una piccola componente monoclonale circolante. MGUS, MM indolente e MM attivo rappresentano stati successivi della proliferazione plasmacellulare, con un rischio crescente di progressione alla fase più avanzata (Tabella 1. Parametri diagnostici).

Variabili MGUS Smouldering MM MM
Aumento delle plasmacellule midollari + ++ ++
Componente monoclonale circolante + ++ ++
Manifestazioni cliniche +

Tabella 1. MIELOMA MULTIPLO

Indagini di laboratorio e analisi strumentali

La valutazione iniziale di un paziente con sospetto di MM richiede l’esecuzione di una serie di indagini di laboratorio e di esami strumentali, tesi a confermare la malattia e a determinarne l’estensione e la prognosi.
L’esame principale, che spesso porta ad una diagnosi di mieloma in pazienti asintomatici, è l’elettroforesi delle proteine, che si esegue su un campione di sangue ed evidenzia graficamente (sotto forma di “picchi”) tutti i tipi di proteine contenute nel siero. Nei soggetti affetti da mieloma, la grande quantità di immunoglobuline monoclonali (tutte uguali fra loro) prodotte dalle plasmacellula tumorali determina la comparsa di un “picco” anomalo caratteristico (Figura 3. Picco monoclonale).

Figura 3. Picco monoclonale da Mieloma all’elettroforesi delle proteine

Questa componente monoclonale è presente anche nelle urine (e in alcuni pazienti solo in queste), per cui l’esame elettroforetico, e un test denominato “immunofissazione” che ne conferma la monoclonalità, va eseguito anche su un campione urinario. In particolare, nelle urine dei soggetti con MM è presente la cosiddetta “proteina di Bence Jones”, costituita dalla catena leggera dell’immunoglobulina monoclonale prodotta dalle plasmacellule neoplastiche, che per le sue piccole dimensioni riesce a passare il filtro renale e a ritrovarsi nelle urine, dove può essere quantificata tramite raccolta delle urine delle 24 ore.
La seconda caratteristica diagnostica del MM, la proliferazione neoplastica di plasmacellule nel midollo osseo, viene ricercata tramite aspirato midollare e/o biopsia ossea, due esami che attraverso il prelievo con aghi particolare di tessuto midollare permettono di studiarne le cellule e di identificare la presenza di plasmacellule mielomatose (caratterizzate dall’espressione dell’antigene CD138 sulla superficie e dalla produzione di immunoglobuline monoclonali). Le plasmacellule neoplastiche possono anche essere isolate ed utilizzate per analisi genetiche (citogenetica, FISH) utili per meglio definire le caratteristiche prognostiche della malattia.
La presenza e le caratteristiche delle lesioni osteolitiche viene documentata tramite l’esecuzione di una radiografia dello scheletro in toto. Tuttavia, in alcuni casi (radiografia negativa, sospette lesioni al midollo spinale da danno osseo vertebrale), può essere indicata una RMN (Risonanza Magnetica Nucleare), che presenta una maggiore sensibilità. Ancora in studio è il ruolo della PET (Tomografia a Emissione di Protoni) per lo studio dei soggetti con MM: tramite la valutazione dell’attività metabolica delle lesioni questo esame potrebbe fornire indicazioni prognostiche all’esordio della malattia e sulla risposta al trattamento, ma necessita ancora di validazione in questo setting clinico.
Infine, nel caso di sospetto diagnostico di MM, andrà effettuata una valutazione completa clinico-chimica del paziente che includa:

  1. anamnesi ed esame obiettivo accurati;
  2. emocromo e formula leucocitaria (conteggio completo degli elementi del sangue), per evidenziare una eventuale anemia o carenza di globuli bianchi;
  3. esami biochimici sul sangue: in particolare la beta2-microglobulina (B2M, legata alla massa tumorale), gli indici di funzionalità renale (albumina, creatinina, azotemia), gli elettroliti (calcio) e la lattico-deidrogenasi (LDH).

La Tabella 2 riassume gli esami di base necessari per la diagnosi di MM.

Diagnosi di MM
Anamnesi ed esame obiettivo
Emocromo completo con formula leucocitaria
Esami biochimici (fra cui funzionalità renale, elettroliti, B2M, LDH)
Elettroforesi delle proteine del siero e immunofissazione
Esame delle urine, con immunofissazione urinaria e proteinuria di Bence-Jones su urine delle 24 ore
Aspirato midollare e/o biopsia ossea, con analisi citogenetiche
Rx dello scheletro (eventuali RMN, PET)

Tabella 2. Esami di base per la diagnosi di MM

Stadiazione e prognosi del Mieloma Multiplo

La prognosi del Mieloma Multiplo è collegata all’entità della massa tumorale, indice dell’estensione della malattia, e alla presenza di alcune alterazioni genetiche, che danno misura dell’aggressività del clone neoplastico.
La stadiazione del MM viene classicamente effettuata utilizzando la classificazione Durie-Salmon, che individua 3 stadi, a prognosi progressivamente peggiore, sulla base di alcuni dati clinici: la quantità di immunoglobuline monoclonali nel sangue o nelle urine, la quantità di calcio nel sangue, i livelli di emoglobina e la gravità del danno osseo. I 3 stadi clinici vengono ulteriormente suddivisi in A (in presenza di una funzionalità renale conservata) o B (presenza di insufficienza renale, sulla base dei valori di creatinina nel sangue). Tuttavia, questo sistema risulta piuttosto impreciso e la grande maggioranza dei pazienti ricade nello stadio 3. Più utilizzato attualmente è il sistema di stadiazione denominato ISS (International Staging System), che prende in considerazione solo due parametri: i livelli di B2M e l’albumina. Sulla base dei valori di queste due sostanza nel sangue, i soggetti affetti da MM vengono suddivisi in 3 classi di rischio (ISS 1, 2 e 3) (Tabella 3. Classificazione ISS).

Stadio Criteri
I B2M sierica < 3,5 mg/lAlbumina sierica ≥ 3,5 g/dl
II Né I né III(B2M < 3,5 mg/l ma albumina < 3,5 g/dloB2M 3,5 – 5,5 mg/l, indipendentemente da albumina)
III B2M sierica > 5,5 mg/l

Tabella 3. Classificazione ISS

Accanto ai parametri biologici e clinici, è oggi universalmente riconosciuto che la prognosi del MM dipende strettamente dalla presenza o meno, nelle plasmacellule neoplastiche, di alcune alterazioni genetiche, sotto forma di delezioni o traslocazioni in particolari cromosomi, quali la traslocazione 4;14 (t4;14) e la delezione del cromosoma 17p (17p-). Modelli di stadiazione prognostica della malattia che includano anche questi elementi sono in corso di sperimentazione.

Trattamento del mieloma multiplo

Il trattamento del Mieloma Multiplo ha fatto negli ultimi anni enormi progressi, grazie all’introduzione di una serie di nuovi farmaci che si sono aggiunti come opzione terapeutica ai classici trattamenti chemioterapici e hanno permesso di migliorare significativamente la risposta clinica alla terapia e la sopravvivenza dei pazienti.
Tradizionalmente, la strategia terapeutica del MM viene basata sull’età, definendo i pazienti di età inferiore ai 65 anni come “giovani” e quindi candidabili al trapianto di cellule staminali autologhe, mentre i pazienti di età > 65 anni vengono definiti “anziani” e trattati con varie combinazioni di farmaci. Accanto all’età anagrafica, tuttavia, anche le caratteristiche cliniche del paziente, definite “età biologica”, come ad esempio la presenza di comorbidità e il suo stato psico-fisico, devono essere prese in considerazione nella scelta della strategia terapeutica ottimale.
La terapia iniziale dei pazienti candidabili al trapianto autologo (terapia di induzione) viene oggi effettuata con varie combinazioni di steroidi, chemioterapici e “nuovi farmaci”, i quali includono in particolare gli inibitori del proteasoma e i farmaci immunomodulatori. Questa fase del trattamento ha lo scopo di ridurre la massa neoplastica, e viene seguita dall’esecuzione di un trapianto autologo di cellule staminali, una procedura basata sul prelievo delle cellule staminali ematopoietiche (dal sangue periferico o dal midollo osseo), seguita da una chemioterapia a dosi molto alte, in grado di eliminare tutte le cellule tumorali presenti nell’organismo, ma anche le cellule normali del midollo osseo, che vengono ripristinate con l’infusione delle cellule staminali precedentemente raccolte. Allo scopo di prolungare la risposta ottenuta, il trapianto può essere seguito da un trattamento di consolidamento, in cui vengono impiegate varie combinazioni di nuovi farmaci.
Nei pazienti più anziani, in cui l’esecuzione di un trapianto autologo non è consigliata, vengono invece utilizzati i nuovi farmaci in combinazione fra loro e con la chemioterapia standard ed i cortisonici. Anche in questa categoria di pazienti, l’aggiunta dei nuovi farmaci ha dimostrato di poter aumentare significativamente l’efficacia del trattamento e la durata della sopravvivenza.
Tutti i nuovi agenti utilizzati per la terapia del MM sono attivi nella fase di recidiva della malattia dopo il trattamento iniziale e vengono quindi utilizzati in questi pazienti, in associazione alla chemioterapia. Sebbene infatti sia oggi possibile ottenere molteplici remissioni della malattia, questa tende comunque a ripresentarsi. La scelta della terapia alla recidiva viene fatta sulla base del tipo di trattamento precedentemente adottato e delle caratteristiche cliniche del paziente. In casi particolari, e in pazienti giovani, si può ricorrere anche al trapianto allogenico di cellule staminali, utilizzando un donatore compatibile.

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